WHO/TDR 操作指南

WHO/TDR 操作指南：支持草药产品临床试验所必须的信息

汪秀琴翻译，熊宁宁，卜擎燕，居文正审校

南京中医药大学附属医院临床药理科，南京 210029，江苏

 

摘要  草药和其他传统药物治疗在全球范围内广泛使用。这种广泛使用提示传统药物具有良好的风险受益比，但并不确定，实际的风险与受益需要通过由现代临床科学原则支持并据此实施的临床试验来加以评价。一些国际组织和国家当局已发表声明，支持草药产品的临床试验，但是这些声明往往范围宽泛，且只使用本国语言。因此，WHO/TDR对评价草药产品诊断或治疗疾病的临床试验所必须的数据发布了简洁明确的建议。

关键词  世界卫生组织；临床试验；草药产品

 

Operational guidance: Information needed to support clinical trials of herbal products

Translated by WANG Xiu-Qin，Revised by XIONG Ning-Ning，Bo Qin-yan，Ju Wen-zheng

Department of clinical pharmacology, Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, 210029, Jiangsu, China

ABSTRACT  Herbal and other traditional pharmacologic therapies are in widespread use throughout the world. Such widespread use suggests, but does not assure, that traditional medicines have a favourable risk-benefit ratio. The actual benefits and risks remain to be evaluated by clinical trials supported and conducted according to the principles of modern clinical science. International organizations and national authorities have published statements for supporting clinical trials of herbal products, while these statements tend to be broad in their coverage, in addition, national statements focus on the regulatory requirements and languages of individual countries. Therefore, WHO-TDR released clear and concise recommendations for the data needed to support clinical trials in which herbal products are evaluated for diagnosis or treatment of diseases.

KEY WORDS  WHO；clinical trial；herbal products

 

国家科学技术部“临床试验关键技术及平台研究”课题资助（No2004AA2Z3766）

汪秀琴，女，博士研究生，担任伦理委员会秘书工作，从事临床试验伦理学研究

熊宁宁，通讯作者，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事临床药理研究

Tel: 025-86506055，Fax: 025-86555033

Email: jsszyyjd[at]jlonline[dot]com  xiongnin[at]public1.ptt.js[dot]cn

 

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文章编号：

 

1. 序言

草药和其他传统药物治疗在全球范围内广泛使用。这种广泛使用提示、但并不确定传统药物具有良好的风险受益比。更确切的说，传统药物可能被认为是潜在的、引人注目的治疗方法的丰富来源。实际的风险与受益需要通过由现代临床科学原则支持并据此实施的临床试验来加以评价。

    常规药物临床试验的合理性涉及四个方面的问题：化学-生产-控制（CMC）问题，非临床问题，临床问题和伦理问题。草药产品的两个独特的特征是：多成分的混合物，正式研究之前大量的人体使用。这些特征对化学-生产-控制、非临床、临床和伦理问题产生了重要的影响。

一些国际组织和国家当局已发表声明，支持草药产品的临床试验，其中常规药物临床试验必备的合理性因传统药物的特殊情况而做了调整。

这些声明往往范围宽泛，非常详细，通常是过时的。此外，国家声明侧重于各国的管理要求，且只使用本国语言。因此，国际组织（如WHO-TDR）有必要对评价草药产品诊断或治疗疾病的临床试验所必须的数据发布简洁明确的建议。

本建议的目标读者主要为希望评价草药产品的风险与受益的临床研究者，其次是国家的主管部门。本建议涉及广泛，既对临床研究者有用，也顺应全球管理趋势。希望这些建议能够促进有良好支持的草药产品临床试验，能够获得国家主管部门的批准，因而有更大的机会确定哪些草药产品对临床疾病的治疗是有效而安全的。

2. 草药产品的化学-生产-控制（CMC）问题

化学药品通常考虑的问题是药物活性成分（API）的合成和/或纯化，用于病人的药品的生产，以及这些过程的控制，以使得药物的活性成份与药品的生产是可重复的。由于草药产品产自植物原料，因此，上述化学-生产-控制所考虑问题的术语定义必须适合植物来源的药物。

2.1 草药产品临床试验所必须的化学-生产-控制的依据概述

2.1.1 不同于标准的化学药品，草药产品在临床试验评价之前已有大量的人体使用。评价草药产品的研究方案应充分利用这些信息，重要的是草药产品的化学、生产与控制应模仿传统处方的制备。

2.1.2 另外，不同于常规药物的是，草药产品是混合物，至少有部分成分性质不明。假定混合物具有治疗优势，是因为其中的未知成分可能会与已知成分以相加或协同方式结合，从而比单独使用已知成分更有效。因此，草药产品的评价不必试图将药物纯化至已知或单一化学成分。

2.1.3 对于草药产品来说，“活性药物成分的分析”最好采用下列方式：分析一种或多种假定活性成分；分析在总成分中相对含量较大的某一化学成分；以及分析所有成分的化学指纹图谱。后两种方法是用于分析未知的有效成分的替代方法。

2.1.4 可接受的产品规格含量应反映现有的最高标准。对于草药产品来说，不同批次的含量差异可能是一个问题，因此，可能需要多批次的分析对成分进行适当的定量。

2.1.5 因为草药产品来源于植物，必须特别注明污染性除草剂、杀虫剂和其他有毒污染物的水平。还应到考虑是否有掺杂物。

2.1.6 事实上，许多草药产品是由多种草药组成的。所用植物可能在提取之前就混合了，或者将提取物进行混合。无论何种情况，都必须收集每一种单一植物种类的信息。

2.1.7 旨在用于人体临床试验的草药产品，应当按照GMP原则进行生产。事实上，在许多国家，生产企业必须获得有效的GMP证书。

2.2 支持草药产品临床试验所必须的信息

2.2.1 草药产品Ⅰ/Ⅱ期研究所必须的信息

Ⅰ/Ⅱ期研究是在严格医学监控下对少量受试者的研究。试验产品规格与质量控制的详细资料是必要的，但有关化学-生产-控制的GMP标准在此阶段一般不作要求。

草药物质：

Ÿ           植物描述：种属，种类（凡是栽培品种，必须指明）；原产地和原产国；收割时间；收割部位

Ÿ           植物加工：干燥，机械粉碎，溶解提取（水溶剂，有机溶剂，或其他）

Ÿ           分析程序

Ÿ           规格

Ÿ           储存条件/保存期限

草药产品：

Ÿ           活性成分含量

Ÿ           赋形剂清单

Ÿ           产品类型（片剂、胶囊等）和生产方法

Ÿ           通过化学或生物学参数分析的假定活性成分

Ÿ           分析某种含量较高的化学成分（分析混合物中的标记物）

Ÿ           通过化学指纹图谱分析（分析标记物群）

Ÿ           分析无杀虫剂、除草剂、重金属、人工合成掺杂物、微生物、毒素等的污染

Ÿ           溶出度研究

Ÿ           储存条件和试验期间的稳定性

Ÿ           临床试验之前应获得产品质量检验报告

2.3 草药产品Ⅲ期研究所必须的信息

Ⅲ期研究使用大量的病人，通常在药物注册和普遍使用之前进行。因此，Ⅲ期研究之前必须有GMP标准。在实践中，这通常意味着执行Ⅰ/Ⅱ期研究相同的程序，但是程序更加详尽且有更严密的监督。

草药物质：

Ÿ           如上述Ⅰ/Ⅱ期试验

附加：

Ÿ           声明植物种植符合《草药种植管理规范》（Good Agricultural Practices，GAP），或采收符合《野生草药采收管理规范》（Good Wildcrafting Practices，GWP）

Ÿ           参照批次

草药产品：

Ÿ           如上述Ⅰ/Ⅱ期试验

附加：

Ÿ           环境影响声明

3. 草药产品的非临床问题

3.1 引言：常规药物所必须的信息

支持常规药物临床研究所必须的非临床信息通常包括有效性、毒性和药代动力学数据。

有效性是通过体外和动物模型的酶/受体分析来证明。

毒性研究：

Ÿ           体外和小鼠的遗传毒性评价

Ÿ           体外细胞毒性评价

Ÿ           通过啮齿动物评估单剂量的急性毒性和最大耐受剂量

Ÿ           通过一种啮齿动物模型和一种非啮齿动物模型来研究重复剂量（1、3、6、9个月）的毒性效应

Ÿ           通过一种啮齿动物模型和兔子来评价生殖毒性

Ÿ           通过大鼠来评估致癌性

药物代谢动力学分析：

Ÿ           口服等方式给药后药物在肠道的吸收，或注射后的药物分布

Ÿ           API在体内的分布

Ÿ           药物代谢率，涉及的代谢酶，以及代谢产物的性质

3.2支持草药产品临床试验所必须的信息

3.2.1 有效性

建议检索相应的文献资源寻找有关有效性的所有已知证据。文献资源包括医学和科学期刊、药典和关于传统药物的文章。只有当信息存在明显差异或数据总量不足时，才有必要进行新的有效性实验。

3.2.2 毒理

必须进行有关文献资源（如上）检索以回顾既往人体使用或现有动物数据的草药产品毒性。临床试验之前是否还要进行非临床研究取决于以下几点：

Ÿ           新老制剂在产品特点与临床使用方面的相似性

Ÿ           临床研究的规模与体内浓度（剂量与给药频率）程度

Ÿ           任何已知毒性的发生率和严重性

因此，一般而言，非临床研究要求的可能范围如下：已经广泛使用且没有已知安全性问题的相同制剂的早期、小型研究可以无需毒性研究，相对较新产品的大型Ⅲ期研究需要完整的常规毒性研究。对于许多的草药产品来说，某些非临床研究可能是必需的，但是可以和临床试验同时进行。

3.2.3 药物代谢动力学

    由于API经常是未知的，可能还存在着大量的API，因此，本领域的工作在技术上存在困难。而且，临床试验的剂量可以从传统方法加以推断，而不是从动物药代动力学加以推断。所以，非临床的药代动力学不是绝对必须的。

4. 草药产品的临床问题

GCP应适用于各阶段临床研究，以保证临床试验的质量和伦理要求得以满足。如果有传统医学执业者，熟悉研究产品的传统医学执业者应成为方案制定小组中必不可少的一员。所有临床试验都应该咨询生物统计学家以保证样本量能满足主要终点/目标。

4.1 引言：标准干预所必须的信息

Ⅰ期研究是Ⅱ期和Ⅲ期试验的先导，旨在确定递增剂量对健康志愿者的安全性。另外，Ⅰ期研究还研究不同状态下的毒性和血药浓度可能发生的变化：餐前和餐后，肝脏或肾脏损害。Ⅰ期研究还研究作用机制。

Ⅱ期研究评价不同剂量用于患者的有效性。典型的Ⅱ期研究的初始剂量为先前的Ⅰ期健康志愿者研究所确定的最大耐受剂量。如果该剂量有效，则可以降低剂量进行研究。如果Ⅰ期研究得出的剂量无效，可能略高的剂量会显示有效，并只有轻度的不耐受，则可以增加剂量进行研究。Ⅱ期剂量探索研究的每一剂量组采用少量病人。可以包括安慰剂组和标准干预组。如果Ⅱ期研究使用了替代指标而不是疾病终点指标，Ⅲ期研究采用更为有效的疾病终点重复剂量探索可能是必要的。

Ⅲ期研究是安全性和有效性的扩大试验，是在获得了干预有效性的初步证据后进行的，目的在于收集有效性和安全性的更多信息，以评价干预措施总体风险-受益比，并为常规临床使用提供充分的证据。Ⅲ期研究通常包括大量的受试者（成百上千），纳入标准较Ⅱ期试验更宽，并涉及与标准干预和/或安慰剂干预的统计对照。

4.1.1 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的要点

一般来说，传统草药无需进行健康志愿者的Ⅰ期研究。草药以往大量人体使用的经验通常给予人们合理的信心：草药及其传统使用剂量在Ⅱ期试验严格监控情况下，用于少数受试者是安全的。

应当注意Ⅲ期试验不能过早地进行，只有在获得Ⅱ期剂量探索的数据之后才能开始。临床试验的目的是评价对某种临床状况的干预。阳性（或阴性）数据可能导致推荐使用（或不使用）该治疗。使用非最佳剂量虽然安全但无效，并不能满足社会的需要。尽管试验仅仅显示该干预方法的特定剂量无效，但是社会可能会得出该干预方法的所有剂量都无效的结论，病人将不能从该干预方法中得到可能的受益。“因为在Ⅲ期试验之前没有进行Ⅱ期试验，导致在Ⅲ期试验使用次佳剂量”，从而造成不适当地拒绝草药干预是常见的。

对有些草药产品，可能先前研究已经确定了一种最佳的治疗剂量。而对于其他的草药产品，在开始扩大规模的Ⅲ期研究之前，则需要进行Ⅱ期剂量探索研究。因此，如果科学文献并没有包含科学有效的剂量探索数据，研究人员应当首先进行Ⅱ期试验以获得这些数据。

对于剂量探索研究，临床研究者应当向生物统计学家咨询剂量探索方案的案例，并确定哪种方案最适合特定临床问题的需要。

4.2 支持Ⅱ期试验所必须的信息

虽然先前人体使用的数据可能提示对产品临床安全有信心，但是在Ⅱ期试验病人中证实耐受性很重要。不论是文献综述还是研究方案的实施规定，都应当注重临床安全性参数的完整评估。安全性参数举例如下：

器官系统	安全性参数
神经系统	没有神经系统症状
皮肤	没有过敏反应的临床证据
肌肉骨骼系统	没有关节炎或肌痛，CPK值正常
胃肠道系统	胃肠道耐受的临床证据
肝脏	SGOT或SGPT、碱性磷酸酶、总胆红素值正常
肾脏	BUN或肌酐值正常
内分泌和代谢系统	白蛋白或总蛋白、尿酸、葡萄糖、胆固醇、淀粉酶或脂肪酶、钠/钾、钙值正常
心血管系统	EKG和血压正常
造血系统	全血细胞计数正常
其他	对产品可能有特别影响的器官系统进行深入研究

 

4.3 支持Ⅲ期试验所必须的信息

Ÿ           安全性数据如4.2.所述。如果Ⅲ期试验受试人群的纳入标准比前期试验更宽，前期试验在有限的受试人群所显示的有利的安全性结果未必适用于Ⅲ期扩大的人群。应当说明产品在扩大的人群中使用是否安全存在争议，因此Ⅲ期临床方案应当包括安全性参数的重新检测。在Ⅲ期临床试验中重新检测安全性参数的另一个理由是，Ⅲ期临床试验更多的病例数可以有更大的机会发现罕见不良事件。

Ÿ           Ⅱ期临床试验的初步有效性数据。

Ÿ           剂量探索试验的证据显示：所选择的剂量在安全性和有效性方面可能是最佳选择。

5. 草药产品临床试验的伦理问题

涉及人体试验研究的所有基本伦理原则都同样适用于草药疗法和涉及这些混合物的研究。必须获得知情同意，必须公平选择受试者，必须权衡风险和受益，且风险/受益比对受试者必须有利，研究设计必须科学合理。

特别适用于草药产品临床试验的问题包括：

Ÿ           产品掺合物（是否已备案？）

Ÿ           草药疗法和其他物质之间的相互作用（很少知道）

Ÿ           生殖和器官毒性数据（可能很少）

Ÿ           前期剂量研究结果（可能是不完全的）

这些问题的不确定性必须向所有相关人员明确说明，特别是在知情同意过程中。

在世界上的许多地区，认为草药是有益和安全的强烈信念可能会带来偏见。通过仔细关注研究的设计，包括适当的对照组，可以使这些偏见的影响最小化。只要可能，在研究过程中应当咨询发明药物的社会团体，并且研究的结果和获益也应当和该社会团体共享。

如同其他类型的研究，具有伦理观念的研究者是参加研究患者安全的最好保障。因此，应当选择有经验的临床医生作为研究者，以确保及时观察发现任何的不良事件或原有疾病状况的恶化，并给予适当治疗。伦理委员会对草药研究必须和常规药物治疗保持同样的警惕态度。

（世界卫生组织，日内瓦，2005年）