中药制剂水提取相关参数的研究
2018-04-08 11:27
2010版《药典》一部附录“制剂通则”共收载了26种剂型，其中除散剂不需提取、酒剂、酊剂以乙醇为溶媒外，其余23种都涉及或必须提取。而提取溶媒最常用的是水、次是乙醇、较少应用的如乙醚、三氯甲烷、石油醚、丙酮、脂肪油等。因此，水是中药制剂提取应用最广的溶剂，且价廉易得，极性大，本身无药效，溶解范围广，能溶出生物碱盐类、苷类、苦味质、有机酸盐、鞣质、蛋白质、糖类、树胶、色素、多糖类（果胶、粘液质、菊糖、淀粉等）、绝大多数无机盐，以及酶和少量的挥发油等。我在进修期间，对该院某中药制剂进行了全程提取操作，现报道如下：
1 提取与干燥设备
1.1 提取与浓缩锅 JG-10蒸汽夹层锅，容积0.1m3，设计压力0.15MPa，实验压力0.25MPa，设计温度127℃，锅口直径50.5cm，湖南浏阳医药设备总厂制造。
1.2 常压与减压干燥箱 常压干燥箱：DHG-9076A型电热恒温鼓风干燥箱，上海精宏设备有限公司。减压干燥箱：DZ60电热恒温真空干燥箱，电压220V，温度范围50～150±2℃，电流2A，
真空度758公厘水银柱，内径φ350×400mm，上海医疗器械七厂。
2 组方相关信息与提取 由11味常用中药组成，处方总量165g，扩大40、20倍，各2份，分别常压水煮提。在用水提取中药时，应注意煮提前的浸泡、加水量、煮提时间与次数、滤液得量、浓缩与干燥温度及压力等。而中药的吸水量又与入药部位有重要的相关性。见表1～2。
表1 组方相关信息
|
入药部位或归类 |
品种数 |
占处方总量% |
浸出物干品 |
|
根及根茎类 |
5 |
45.45 |
《药典》[1]载醇浸物5种、水浸物2种、未载4种。据文献资料与经验确定理论出品率为25.97% |
|
全草、花类 |
4 |
36.36 |
|
|
果实 |
1 |
9.09 |
|
|
动物 |
1 |
9.09 |
|
|
合计 |
11 |
100.0 |
|
表2 中药提取相关参数的实验
|
项目 |
1号 |
2号 |
3号 |
4号 |
备注 |
|
组方总量/kg |
6.6 |
6.6 |
3.3 |
3.3 |
|
|
煮前浸泡/min |
48 |
50 |
49 |
51 |
|
|
加水量/kg |
92.4 |
92.4 |
47.2 |
47.1 |
首煎组方总量的8倍,二煎6倍 |
|
煮提时间/min |
210 |
210 |
150 |
150 |
分别首煎120、90 min,二煎90、60min |
|
二次滤液总量/kg |
39.5 |
39 |
22.4 |
22.2 |
分别约为组方总量6～7倍 |
|
流浸膏/kg |
4.8 |
5.0 |
2.6 |
2.5 |
密度1.08～1.12 |
|
干浸膏/kg |
1.215 |
1.200 |
0.810 |
0.785 |
常压100±2℃;减压≤0.08MPa、80±2℃ |
|
干浸膏实际出品率% |
18.40 |
18.18 |
24.55 |
23.79 |
理论出品率25.97% |
|
药渣重/kg |
20.5 |
21.0 |
9.8 |
9.7 |
滤至滤液不超过2滴/min |
|
中药吸水量/kg |
13.9 |
14.4 |
6.5 |
6.4 |
=药渣重－组方总量 |
|
中药吸水系数 |
2.11 |
2.18 |
1.97 |
1.94 |
=中药吸水量(kg)÷组方总量 |
|
提取蒸发量/kg |
39 |
39 |
18.3 |
18.5 |
=加水总量－滤液总量－组方吸水量 |
|
锅周边翻大花 |
锅周边翻小花 |
||||
|
文火蒸发系数(ml/min) |
186 |
186 |
122 |
123 |
=提取蒸发量÷煮提时间 |
|
武火浓缩时间(min） |
205 |
204 |
120 |
118 |
|
|
提取锅中间翻大花 |
|||||
|
武火蒸发系数(ml/min） |
169 |
167 |
165 |
167 |
=（滤液总量－流浸膏）÷煮提时间 |
注：因干浸膏的量是被水置换出来的，故组方实际吸水量稍大于表中计算值。但干浸膏量只占总加水量的1.3%～3.4%，对提取蒸发量与文火蒸发系数的影响较小，故忽略不计。
3 小结
3.1 制剂常压提取的加水量、时间 《药典》[1]“浸出物测定法”中的“热浸法”规定：取供试品约2～4g，精密称定……精密加水50～100ml……静置60 min后回流提取加热至沸腾，微沸60 min……。该法加水量是药量的25倍。2009年3月16日《卫生部国家中医药管理局关于印发医疗机构中药煎药室管理规范的通知》(下简称《煎药规范》[3])“第十九条，使用煎药机应在常压状态下操作”；“第十二条，煎煮开始时的用水量一般以浸过药面2～5厘米为宜，花、草类药物或煎煮时间较长的应当酌量加水”；“第十三条，每剂药一般煎煮两次，将两煎药汁混合后再分装。……一般药物煮沸后再煎煮20～30min；解表类、清热类、芳香类药物不宜久煎，煮沸后再煎煮15～20min；滋补药物先用武火煮沸后，改用文火慢煎约40～60min。药剂第二煎的煎煮时间应当比第一煎的时间略缩短。煎药过程中要搅拌药料2～3次。搅拌药料的用具应当以陶瓷、不锈钢、铜等材料制作的棍棒为宜……”。按上两法规定的要求综合考虑，据中药的不同性质，制剂的加水量与煮提时间至少首煎为组方总量的7倍～10倍、90min；二煎4倍～7倍、60min为宜。
3.2 蒸发系数 与蒸汽的压力、容器的口径、季节、个人操作等密切相关，表2中1、2号文火平均蒸发系数（锅周边翻大花）186(ml/min），比武火平均蒸发系数167(ml/min）还大，可能与中药浮于表面、个人操作掌握的程度有关，有待进一步研究；而3、4号文火平均蒸发系数（锅周边翻小花）122.5(ml/min）比武火平均蒸发系数小，这在情理之中。文火蒸发系数最好取1～4号的平均值，即155(ml/min）。因此，要对不同大小提取容器蒸发系数、季节、复方中药的吸水量、个人操作掌握的程度等进行研究与量化。
3.3 中药吸水系数 四次平均值为2.05。
3.4 滤液得量 一般一、二煎滤液分别为中药量的5～7倍、3～5倍为宜。
3.5 制剂的出膏率 浸出物的多少与加水量、煎煮次数、时间、火候都有相关性。《药典》[1]各品种项下“浸出物”是单味药的浸出量，而制剂往往是复方的，出膏率除前述因素外，还可能与各成分的相互作用有关。表2中1、2号与理论值相距甚远，3、4号接近，与滤液的量密切相关。
3.6 提取实例设计 如某中药制剂总量为8kg，要求用武火煮沸后改用文火（容器周边小翻花）提取2次，沸后计时，首煎90min、二煎60min，预计每煎各得滤液相当于中药量的5倍、4倍左右。根据加水量公式A=rG+βt+a (A为实际加水量，r为药物吸水系数，G为药物重量，β为蒸发系数，t为煎煮时间，a为应得药液量[4])可以算出:
设首煎加水量为A1(二煎为A 2)；r=2.05；文火β1=155 (ml/min）；武火β2=167(ml/min），则:
A1=2.05×8+0.155×90+40=70.35≈70kg或L；
A2=0.155×6O+28=37.30≈37kg或L。
即首煎加水量70kg（相当于中药总量的8.8倍），二煎加水量37kg（相当于中药总量的4.6倍），余可类推。如需武火提取，则改用武火蒸发系数。
4 讨论
4.1 煮前浸泡与注意事项 《煎药规范》[3]“第十二条：煎药应当使用符合国家卫生标准的饮用水。待煎药物应当先行浸泡，浸泡时间一般不少于30分钟”。“……这表明在煎煮前浸泡药材与提高汤剂质量有关，因为一般药材中都含有蛋白质，直接加热可使其凝固，淀粉糊化，阻碍有效成分的溶出，浸泡后药材组织细胞遇水膨胀破裂，有利于有效成分的溶出”[5]。因此要注意2点：一是根及根茎、果实种子、茎木类质地坚硬的及动物贝壳与矿物类中药可适当延长浸泡时间；二是不能用开水浸泡。
4.2 加水量、煮提火候、时间与次数 四因素的多少与大小直接影响到中药是否提取较完全，过多过少都不行。
4.2.1 加水量 掌握好加水量（以组方药量的倍数计，下同）的目的是要提取较完全，而得到理想的煎液量是前者的保证，煎液量的多少又与提取火候、时间、容器蒸发口的直径等因素有关。加水量通常首煎8～10倍（以l0倍为宜）、二煎7～8倍[6]。王力智等用不同提取容器对各类中药进行了蒸发系数（单位时间内的蒸发量）、吸水系数（是指每克中药充分浸泡后吸收和蓄积的液体量）的研究[4]：普通带盖煎药砂锅煎药：各取中药10g，结果蒸发系数文、武火分别为9、l9 (ml/min)；吸蓄水系数茎叶花类为2.35、根与根茎类为1.82、子实果皮类为1.98、枝干皮藤类为1.23、石介虫甲类为0.72，5大类53种中药平均吸水系数为l.62，为方便计算，定为1.6ml/g。煎药机煎药：蒸发系数文、武火分别为11、24左右。据上述加水量公式设A1、A 2分别为首煎、二煎加水量，则公式可写成：
A1=rG+β1t1+a1
A2=β2t2+a2
4.2.2 煮提火候、时间与次数 前人对中药煎煮火候的论述只有零星记载，最先提到中药煎煮火候的当推梁代陶弘景：“凡煮汤，欲微火令小沸”，即用文火煎煮。此后直到明代李时珍才论及中药的煎煮火候：“是以煎汤须用小心老成人，以深罐密封，新水活火，先武后文，如法服之，未有不效者”。因此，煎煮火候与药液质量密切相关，如火力过强，水份蒸发快，药物有效成份不易煎出，而且药物易于焦糊与煎干；火力过弱，煎煮效率低，药物有效成份不易煎出，故一般“先武后文”减少水份蒸发，以利于煎出药物的有效成份，发挥满意药效。王娟等经正交试验优选出最佳煮提次数与时间：煎煮2次，每次2小时。煎煮次数多数学者研究结果证明，第一煎可得煎出率30％，第二煎可得40％～50％，两次合并可得70％～80％，而第三、四煎只有20％～30％；因此，一般药可煎两次；补益药可煎三次。
4.3 不同处方的吸水系数和不同提取容器的蒸发系数的考察 单味中药、不同批次的同一中药制剂的吸水系数应该是相对恒定的，但不同处方或同一处方而剂量不同其吸水系数肯定是不同的。根据加水量与得液量，反推吸水与蒸发系数。根据上述文献普通带盖煎药砂锅煎药的蒸发系数文、武火分别为9、19 (ml/min）；煎药机煎药蒸发系数文、武火分别为11、24 (ml/min）；而本文用蒸汽夹层锅煎药的蒸发系数文、武火分别为155、167(ml/min）。具体使用不同煎具时，对蒸发系数可按公式进行调整，即以一定火候任煎一剂中药(若取多剂平均值更好)，记录相关数据并代入公式就可求出。如设某制剂总量为6kg，用某提取锅水煮提2次，武火沸后计时，文火提取，加水量、提取时间、滤液得量分别为首煎54kg、90min、32kg；二煎36kg、60min、28.5kg，把实际所得的相关数字代入前式：得
54=6r+9Oβ1+32
36=60β1+28.5
解方程组得r=1.79；β1=0.125 L/min=125ml/min，这就是本地条件、所用药材、使用煎具的吸水系数和文火或武火的蒸发系数,但值得注意的是文火、武火只是一般概念，尚无客观标准，因人而异，很大程度上影响着蒸发系数的大小，造成煎取量的误差。以上加水量可以参考，但值得指出的是中药处方中绝大多数为植物药，动物与矿物药的用量较少，故王氏以五大类的平均吸水系数1.62为依据值得商榷，据本课题组多次试验，多个复方制剂处方的吸水量系数在1.8～2.2之间。
4.4 注意事项
4.4.1 搅拌 药物在煎煮中要不断搅拌，从而破坏中药表面的气膜，还可使上下絮媒置换有利于浸出，亦可避免上干下焦及药液外溢。在滤药时要用力压榨，可使膨胀的植物细胞破裂，并释出内部及细胞间隙中的残液，认为这种减少药渣吸附药液的效果比加大水量为好。滤药时要趁热进行和注意倒出汤液中的沉淀物。
4.4.2 先煎 指矿物、贝壳、甲、骨类药物，如生石膏、磁石、鳖甲不易煎出有效成份，及某些有毒药物如生川草乌，一般煮沸半小时以上再与其它药物共煎。有些先煎时间更长，如《药典》载水牛角、羚羊角分别先煎或单煎3h、2h以上。
4.4.3 后下 一般含有挥发性成份药物，煎煮时间过长，有效成份易挥发，应待其它药煎好后加入，数沸后即可，如薄荷、苏叶、木香等。还有某些药物受热时间过长，有效成份易被破坏宜后下，如取大黄泻下作用时，当与它药群煎蒽醌类化合物因煎时过长易破坏，泻下作用减弱，反使止泻功效增强。
（郑集元,吴萍,杨磊,张志国. 中药制剂水提取相关参数的研究[J]. 中医药导报,2012,18(09):91-93.）