妊娠和哺乳期女性风湿病患者用药规范

      风湿病较其他疾病有着其独特的发病和治疗特点，发病方面，以女性多发，育龄期女性多见，尤其是系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、类风湿关节炎等在临床上较为多见；用药方面，多是应用激素、免疫抑制剂等可能影响胎儿发育的药物为主，因此妊娠期、哺乳期用药需谨慎。虽然美国FDA根据药物对胎儿的影响，将妊娠期用药情况分为A、B、C、D、X 5类，理论上讲D、X类是妊娠期一定不能应用的，A、B类是相对安全的，C类是在权衡孕妇和胎儿的利弊后可以应用的。但这只是一个理论上的用药参考，不太适合临床实践中应用规范，而且推荐的证据水平相对较低，很多的证据均是来自于动物实验，所以有必要根据近些年的人群试验研究制定出适合临床医生的用药规范。

      1、非甾体抗炎药（NSAIDs）：在风湿科多用于改善患者风湿病患者的关节肿痛，有研究发现NSAIDs可延迟女性的排卵，干扰受精卵的着床过程，最新专家观点认为备孕期间的女性风湿病患者禁用NSAIDs。对于妊娠后的应用，新近的研究一致认为，孕早中期是可以应用NSAIDs，但孕晚期应停用，原因如下：①NSAIDs可克制胎儿肾脏前列腺素的合成，使胎儿排尿减少，导致羊水过少；②使胎儿动脉导管早闭，导致胎儿肺动脉高压的发生；③抑制子宫的收缩，导致过期妊娠，分娩过程中产程延长；④有抗血小板聚集的作用，可增加产妇出血风险；因此，推荐妊娠30周后应停用NSAIDs治疗，但小剂量阿司匹林除外。小剂量阿司匹林可以治疗产科抗磷脂综合症，整个妊娠期均可使用，且不增加胎儿畸形的风险，一般分娩前1周停用即可。也有专家认为，对于抗磷脂综合症患者，分娩前后不推荐停用小剂量阿司匹林的治疗。研究发现乳汁中NSAIDs的含量很低，哺乳期母亲服用NSAIDs可以进行哺乳，并下一次服药前哺乳可减少婴儿对NSAIDs的暴露。

     2、糖皮质激素：激素分为短效型和长效型，短效型包括泼尼松、泼尼松龙、甲强龙等，代谢过程中可被胎盘分泌的11-β脱氢酶灭活，仅有不足10%的活性成分进入胎儿体内，适于治疗妊娠期的母体疾病；长效型激素包括倍他米松和地塞米松，均为含氟激素，不能被胎盘酶降解，可通过胎盘进而胎儿体内，适于治疗胎儿疾病，如于妊娠24-34周给予单剂长效激素治疗呼吸窘迫综合症等。因此妊娠期间我们多应用短效糖皮质激素治疗原发病。但孕期的长时使用可增加早产、宫内生长发育迟缓、妊娠期糖尿病及妊娠期高血压的发生率，故病情控制后糖皮质激素的剂量不亦过大，一般认为≤10mg强的松/天是安全的。哺乳期服用短效糖皮质激素是可以进行哺乳的，但当每日应用剂量大于40mg时，推荐用药后4小时开始哺乳。糖皮质激素治疗期间应常规补充VitD和钙剂，对于双磷酸盐的使用仍缺乏足够的证据，所以不推荐应用于妊娠期和哺乳期。

     3、羟氯喹：大量试验证据表明羟氯喹与胎儿畸形发生无关，可以用于预防狼疮病人的复发、预防抗磷脂综合征患者血栓形成及预防新生儿先天性传导阻滞的发生。因此妊娠期可安全使用。乳汁中分泌也仅为血清中的0.35%，不影响哺乳。 

     4、柳氮磺胺吡啶：研究证实孕期服用柳氮磺胺吡啶与引起胎儿畸形无关，妊娠期可以使用，但应补充叶酸，剂量不应超过2g/d，乳汁中分泌量很低，可给予足月健康婴儿哺乳。

     5、环磷酰胺：研究证实环磷酰胺具有明确的生殖毒性，女性应用可导致不孕及闭经的发生，其发生率与患者年龄及用药累积剂量成正相关。妊娠期应用环磷酰胺导致胎儿畸形的发生率约20%，因此妊娠期禁用，哺乳期也禁用。备孕前应提前3个月停用环磷酰胺。

     6、甲氨蝶呤：具有明显的致畸作用，尤其是每周剂量≥10mg，孕6-8周使用更为危险，更高剂量的甲氨蝶呤可导致胎儿心脏异常、肺动脉高压及肢体畸形的发生。因甲氨蝶呤代谢产物在体内储存时间约4个月，故推荐备孕前4个月停用该药物，整个孕期需补充叶酸。因可分泌至乳汁，故禁止哺乳。 

     7、霉酚酸酯：研究发现孕早期应用可导致胎儿先天性多发畸形的发生，孕期服用胎儿发生整体畸形的概率月为26%，故禁用于妊娠期。怀孕前应至少停用6周，服用该药物期间应严格避孕。哺乳期应用数据不充分，暂不推荐使用。

     8、来氟米特：本身是嘧啶合成抑制剂，研究证实动物实验具有胎儿致畸性，理论上讲禁用于妊娠。自2000-2010年期间几项有关妊娠期用药是否导致胎儿畸形的病例报道显示结论不一，直到2010年“致畸信息专家组”比较了64例类风湿关节炎患者孕早期来氟米特暴露与108例类风湿关节炎患者孕期无来氟米特暴露的胎儿致畸情况，结果显示胎儿致畸方面两组没有显著差异。随后再次通过对45例风湿病合并妊娠女性进行了验证实验，而且这些入选病例均在怀孕前2年内或孕早期服用过来氟米特，结果显示来氟米特的致畸性远小于人们的想象。但鉴于目前仍缺乏确凿的证据，仍然推荐妊娠及哺乳期禁用，且对于准备怀孕同时又服用过来氟米特的女性患者，应在准备怀孕前进行来氟米特的洗脱，方案消胆胺8g，每天3次，连用11天。

     9、硫唑嘌呤：有关硫唑嘌呤的大部分试验证据均来自炎性肠病和器官移植的患者，大规模的荟萃分析显示妊娠期硫唑嘌呤的应用与先天性畸形发生不相关。故妊娠期可用硫唑嘌呤治疗原发病，但剂量不应超过2mg/kg.d。哺乳期的研究发现硫唑嘌呤可以分泌至母乳中，但含量约为母体剂量的0.1%。理论上不会影响婴儿的发育，但迄今只有9例安全的报道，证据仍不够充分，故不推荐哺乳。

     10、环孢素A：大部分数据来自器官移植后病人，妊娠期环孢素A的暴露于胎儿畸形的发生无关，因此妊娠期可用最低有效剂量的环孢素治疗母体疾病，能否哺乳尚缺乏足够的证据，故不推荐哺乳。

     11、他克莫司：研究真实妊娠期应用是安全的，乳汁中含量约为母体剂量的0.02%，故可以用于哺乳。

     12、免疫球蛋白：随可通过胎盘到达胎儿体内，但不导致畸形或免疫紊乱的产生，故推荐妊娠期和哺乳期使用。

     13、生物制剂：2000年以前缺乏相关的临床资料，2000年至2012年有文献报道阿达木单抗、英夫利昔单抗单抗妊娠期应用与先天性胎儿畸形无关，但可增加新生儿感染风险。依那西普理论上也存在这样的问题。所以，患者知道自己怀孕后应尽早停用抗TNF的抑制剂。如孕期必需要使用抗TNF抑制剂，应在孕30周前停用。乳汁中含量尚不明确，故不推荐使用。其他生物制剂如托珠单抗、贝利木单抗和阿巴西普均缺乏相关的实验数据，仍需在怀孕前停用3个月。