限制滥用麻黄素类鼻腔减充血剂提倡使用局部类固醇激素的建议

                          国内权威耳鼻咽喉科专家  许 庚  韩德民等

  引 言

问题的提出：
  下鼻甲、鼻中隔粘膜结节状增生导致顽固的鼻阻塞
  鼻窦CT基本正常却长期脓涕倒流
  FESS术后窦腔开放良好，但长期粘膜肿胀和窦内积脓…
病理学特征：
    鼻粘膜炎症
    纤毛系统形态与功能的损害
    间质水肿、鳞状上皮化生
重要原因之一：
    长期滥用麻黄素类鼻腔减充血剂
 
面临的现实问题
         自制的、无标准化麻黄素类减充血剂大量生产临床应用广泛
     儿童、婴幼儿时期滥用
     鼻内窥镜手术后长期使用
时代的要求
     社会精神文明和物质文明的发展
     科学的发展、对鼻粘膜炎症认识的逐步深入
     各种新型、良效、几乎无副作用的局部抗炎药物问世
更新观念
     彻底改变传统习惯，建立鼻腔局部用药的新理念

    一、麻黄素的回顾

    1、麻黄素存在与来源
    1-苯基-2-甲胺基丙醇,1887年分离出结晶（1-pheny-2-methylaminopropanol)，麻黄草主要产于中国、印度、埃及等国
    包含4种异构体
    用于鼻腔减充血剂的为：1-麻黄素
    构型名称：[1R,2S]-(-)-ephedrine
    缩写: (-)-E

    二、麻黄素(-)-E的药理作用和毒副作用  
  既是ą 和ß受体兴奋剂，也是肾上腺素递质促进剂，具有直接、间接拟肾上腺素作用，对心脏和中枢副作用较多,对心脏的强大兴奋作用，长期应用产生抑制并影响心率,兴奋大脑和皮质下中枢、呼吸中枢、血管运动中枢。
  解除支气管平滑肌痉挛
  抗骨骼肌疲劳
  减少子宫活动性
  引起高血糖
  在4种异构体中，用于鼻腔减充血剂的(-)-E毒性最大，可产生快速耐药性以至完全无效

    三、国内外对含有麻黄素类药物的使用限制

  欧美发达国家：六十年代开始限制麻黄素类鼻腔减充血剂的应用
  美国：FDA要求不要服食含有麻黄素的食品补充药
  WHO:  将含有麻黄素的药品改为处方药
  奥委会：把麻黄素列为“兴奋剂”
  联合国：《禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》管制品种
  中国：国务院--关于加强麻黄素管理的通知，1988
          国务院--关于加强麻黄素单方制剂监督管理的通知，1988
          国务院--严格核发麻黄素单方制剂的购销凭证，1988
          公安部--对麻黄素及其相关产品实行运输许可证管理，2000

    四、麻黄素对鼻腔鼻窦粘膜的损伤机理

    1、麻黄素的血管收缩反应和反跳效应评估：
    特点—迅速显效、作用短暂、迅速失效、反跳效应、很强的药物依赖性。
    反跳效应的原因
  耗尽轴索释放的去甲肾上腺素储备
  组织与血管壁缺氧，血管扩张物质生成增多
  受体量减少导致反应降低（下降调节），导致虽加大剂量和浓度仍然无效（产生耐药性）

    2、麻黄素对鼻粘膜形态与功能的损伤
   （1）对纤毛系统的损伤（动物实验研究）
    纤毛活性：2-5分钟增强反应，随即抑制，20分钟恢复纤毛形态：连续应用1周--倒伏、紊乱、部分脱落
    连续应用2周—大面积脱落、残留者无方向
    连续应用2-4周—全部脱落，纤毛膜溶解
    停药2个月：未见恢复
   （2）对粘膜上皮的损伤（动物实验研究）
    连续应用1-2周：柱状细胞开始溶解、细胞连接模糊、细胞塌陷
    连续应用3-4周：部分细胞坏死变形、细胞间隙增宽
    停药2个月后  ：坏死的细胞形成癍痕
   （3）药物性鼻炎患者的粘膜上皮（临床研究）
    柱状细胞变形、上皮细胞内线粒体凝聚变形、嵴消失
    上皮细胞与基底细胞间连接松散或中断
    上皮细胞内大量水肿颗粒
    浆细胞与腺体增多、粗面内质网代谢活跃
   （4）对粘膜下层的损伤（临床研究）
    短期应用：血管扩张、间质水肿、炎细胞浸润、加重鼻塞。
    长期应用：腺体增生、上皮下层增厚和纤维化、鳞状上皮化生、鼻粘膜功能丧失、对血管收缩剂完全失去反应。

    3、药物性鼻炎的鼻粘膜修复
    药物性鼻炎：
    粘膜病变逆转的4个条件：
    （1）鼻粘膜上皮基底膜未受到破坏
    （2）立即停用麻黄素类鼻腔减充血剂
    （3）鼻内类固醇激素治疗
    （4）纤毛活性促进剂
    上皮修复时间：6周以上，因此用药8-10周是必要的。

     五、局部类固醇激素：治疗鼻炎的总趋势

     1、鼻炎的分类
     变应性炎症：季节性、常年性变应性鼻炎
     感染性炎症：急性鼻炎、慢性鼻炎
     其它类炎症：血管运动性鼻炎、嗜酸细胞增多症、职业性、药物性、分泌性、……

    “从整体上来说，慢性炎症是体液和细胞介导的免疫机制的表达” ----姜泗长
     病理学共性：炎细胞浸润、粘膜肿胀、组织水肿。

     2、鼻粘膜炎症中的两个恶性循环

     第一个恶性循环：
     嗜酸细胞产生细胞因子：IL-4,5  GM-CSF — ECP MBP — 上皮损伤 — 产生细胞毒性、神经毒性 — 诱导MC脱颗粒。

     第二个恶性循环：粘膜炎症 — 通气引流障碍 — 纤毛功能破坏 — 病原菌入侵、定植
           
     3、局部类固醇激素对鼻粘膜的抗炎作用机理

     在炎症反应的不同阶段均发挥抑制炎症反应的作用

    （1）阻止激活的T细胞增殖和Th2细胞因子(IL4,5)合成，降低产生细胞因子的浓度，抑制嗜酸细胞移行、趋化、活性。
    （2）降低血管通透性，减低腺体对胆碱能刺激的反应，干预花生四烯酸代谢，减少介质的产生与释放。
    （3）稳定上皮屏障和血管内皮屏障，在病原体定植阶段调节粘液分泌量，降低定植细胞粘附。在感染阶段，增强吞噬细胞杀伤力。
    （4）降低刺激受体的敏感性。
    （5）上皮刺激作用，促粘膜愈合正常化和促粘膜上皮化。
    （6）抗炎、抗水肿，可缓解鼻阻塞并抑制息肉形成和再生。

    4、局部类固醇与麻黄素类鼻腔减充血剂对缓解鼻阻塞作用的比较

    麻黄素：作用于血管平滑肌ą与ß受体，通过直接、间接拟肾上腺素作用导致动静脉收缩，暂时缓解鼻阻塞。但其后的血管扩张会加重鼻阻塞，同时产生耐药性和药物依赖性。
    局部类固醇：通过消除粘膜水肿实现，不直接收缩粘膜血管，不能获得快速缓解鼻  阻塞的效果。一旦间质水肿被控制，鼻阻塞会得到长久的缓解。不产生耐药性和药物依赖性。

    5、局部类固醇在治疗鼻窦炎和在内窥镜鼻窦手术围手术期的应用

     （1）应用机理
     鼻、鼻窦炎粘膜病变的两个恶性循环
     细菌感染引起的嗜酸细胞增多和IgE免疫反应
     组织特异性刺激作用，促进上皮化和愈合正常化
     （2）应用方法
     手术前期：7-10天
     手术中期：各家报道不一，主张术后3天开始应用
     手术后期：至少连续应用3个月，或长期应用
     （3）禁止滥用麻黄素类减充血剂的理由
     维护鼻粘膜纤毛系统的形态与功能
     防止粘膜鳞状上皮化生和药物性鼻炎

     结论：

     现在，我们可以回答这样一个问题：鼻腔局部使用类固醇是利、是弊？答案是：有利、无弊。这是因为：
     1、疗效可靠
     2、全身吸收少或无吸收，安全性高
     3、对下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能无影响
     4、儿童长期应用，对身高无影响
     5、局部副作用轻微、少见。
   限制滥用麻黄素类鼻腔减充血剂，并不意味着全面禁止使用，在急性鼻炎（普通感冒），可以用于暂时缓解鼻通气，鼻内窥镜手术后清理和换药等，但应该严格限制浓度和时间。

     目前国内产品简介

     葛兰素威康（英国）：辅舒良、伯克纳
     阿斯利康  （瑞典）：雷诺考特
     先灵葆雅  （美国）：内舒拿

     虽然在剂量、疗效、全身生物利用度方面有些差别，但均可获得良好的治疗效果